Искусство смерти клеток на службе жизни: как заставить раковые клетки совершить самоубийство?
Каждая клетка нашего организма содержит программу "самоуничтожения". Эта клеточная смерть - важнейший процесс, позволяющий заменить поврежденные клетки здоровыми, что предотвращает широкий спектр заболеваний. Когда механизм клеточной смерти "застревает" и не активируется, может возникнуть рак. В здоровых клетках существует сбалансированная система белков, некоторые из которых активируют нормальный механизм смерти, а некоторые - тормозят этот процесс. Это похоже на систему газа и тормозов в автомобиле. Исследователи обнаружили, что в раковых клетках отсутствует белок под названием ARTS, который имеет решающее значение для активации механизма смерти клеток. Отсутствие ARTS заставляет раковые клетки избегать смерти и становиться "бессмертными". Были обнаружены небольшие ARTS-подобные молекулы, которые могут проникать в раковые клетки и активировать программу клеточной смерти, заставляя раковые клетки "совершать самоубийство". Мы предполагаем, что эти ARTS-подобные молекулы обеспечат новую терапию рака.
В нашем организме каждую минуту умирает около 300 миллионов клеток. Ежедневно в нашем организме умирает около 50 миллиардов клеток. Когда клетки умирают, на их место приходят новые. Можно сказать, что мы обновляемся каждый день, практически рождаемся заново на клеточном уровне! Большинство клеток умирает в процессе, который называется "апоптоз" (a-pop-to-sis), что в переводе с латыни означает "падение". Действительно, старые поврежденные клетки, которые не функционируют должным образом, "отпадают" и умирают, а новые клетки прибывают, обеспечивая безопасность организма и его оптимальную работу. Процесс апоптоза настолько важен и фундаментален, что он сохранился на протяжении всей эволюции и происходит практически одинаково у крошечных микроскопических червей, мух, мышей и крыс... вплоть до человека. Апоптоз также называют запрограммированной клеточной смертью, поскольку он представляет собой организованную, точную последовательность событий, в которой каждый шаг приводит в движение следующий шаг. Как при расстановке домино: как только мы толкаем первое домино, процесс идет шаг за шагом, от одной ступеньки к другой, до самой смерти клетки. Это естественный метод гибели клеток, который обеспечивает безопасность и нормальное функционирование организма.
Как выглядит апоптотическая гибель клеток? Сначала каждая клетка оценивает свою ситуацию, например, уровень повреждения клетки, способность клетки исправить повреждения и вернуться к нормальному функционированию. Например, если в клетке повреждена ДНК, существуют белки, задача которых - исправить это. Когда эти белки не справляются со своей задачей и клетка "понимает", что не может бороться с повреждением, включается механизм самоуничтожения - апоптоз.
Как работает апоптоз?
В каждой клетке есть белки, задача которых - разрезать другие белки. Эти белки называются каспазами. Эти белки-резаки работают как Packman из старой компьютерной игры. Как только они активируются, они размножаются, измельчают и переваривают все содержимое клетки, что приводит к ее гибели. Чтобы держать эти разрушительные белки в узде, существуют другие белки, называемые ингибиторами апоптоза (IAPs). Задача белков-ингибиторов - предотвратить активность белков-разрушителей, чтобы не дать им вызвать нежелательную гибель клеток.
Когда внутри клетки возникает сигнал о том, что клетка предназначена для уничтожения, количество каспаз увеличивается до тех пор, пока их число не превысит количество белков-ингибиторов. Каспазы разрезают, разрушают и упаковывают содержимое клетки в пузырьки мембраны, окутывающей клетку (рис. 1). На следующем этапе пузырьки отрываются от клетки в виде крошечных шариков, содержащих содержимое мертвой клетки. Эти пузырьки будут поглощены другими клетками, чья работа заключается в очистке мертвых клеток, и от них не останется и следа. Так клетки умирают апоптотической смертью [ 1 ].
Важно отметить, что решение клетки умереть - это ее способ поддержать весь организм. Когда клетка функционирует плохо, она может угрожать другим клеткам или всему организму, поэтому нездоровые клетки будут жертвовать собой, чтобы спасти весь организм. Подумайте об этом так: из теории эволюции Дарвина мы знаем, что выживают наиболее приспособленные и сильные организмы. Теперь мы понимаем, что выживание всего организма зависит от отдельных клеток, которые решают пожертвовать собой ради всеобщего блага.
Когда апоптоз идет не так
Поскольку апоптоз так важен, вы, вероятно, можете представить, что ошибка в этом механизме может привести к самым разным заболеваниям. С одной стороны, болезни могут быть вызваны избытком клеточной смерти. При таких заболеваниях, как болезнь Альцгеймера или Паркинсона, клетки мозга гибнут слишком часто. С другой стороны, при некоторых заболеваниях, например при большинстве видов рака, процессы клеточной смерти блокируются. Здоровые клетки находят способы обойти процесс клеточной смерти и обретают "бессмертие", превращаясь в раковые клетки, которые бесконтрольно размножаются. Поэтому понимание клеточных процессов, приводящих к апоптозу, может помочь нам найти новые лекарства от дегенеративных заболеваний мозга и многих видов рака [1].
Искусства: Белок, подавляющий рак
В нашей лаборатории в Хайфском университете мы изучаем механизмы, обеспечивающие клеточную смерть, и то, как ошибки в этих процессах приводят к превращению здоровых клеток в раковые. В центре нашего внимания находится белок, который мы открыли и назвали ARTS [ 2 ]. ARTS действует в начале серии процессов, которые приводят к гибели клетки. ARTS инициирует апоптоз, связываясь с IAPs и нейтрализуя их, в результате чего они разрушаются и исчезают [ 3 ]. Это означает, что ARTS, по сути, срабатывает, отпуская "тормоза" клетки, позволяя каспазам разрушить все белки в клетке, что приведет к ее гибели (рис. 2).
Одним из доказательств важности белка ARTS для активации апоптоза является то, что клетки, потерявшие белок ARTS, обладают пониженной способностью подвергаться апоптозу и могут превратиться в раковые клетки. Действительно, у мышей, которые родились без белка ARTS, развилось несколько видов рака, в основном рак крови, такой как лимфома и лейкемия [ 4 ]. Кроме того, при изучении образцов, полученных от пациентов с различными видами рака, мы обнаружили, что белок ARTS отсутствует в большинстве образцов [ 5 ]. Это означает, что белок ARTS действует как белок-ингибитор рака. Его присутствие в клетках позволяет поврежденным клеткам уничтожаться путем апоптоза (рис. 2), а отсутствие - способствует размножению поврежденных клеток и их превращению в раковые.
Самые распространенные на сегодняшний день противораковые методы лечения - химиотерапия и облучение - действуют путем целенаправленной активации механизма клеточного "самоубийства", стимулируя раковые клетки к апоптозу. Но у этих методов лечения есть большие проблемы с побочными эффектами, поскольку они повреждают и здоровые клетки Пациенты также могут выработать устойчивость к химиотерапевтическим препаратам. Как же использовать наши знания об ARTS для разработки новых противораковых препаратов, которые заставят раковые клетки "совершить самоубийство"?
Маленькие молекулы, подобные искусству, в помощь!
Многие виды рака спасаются от клеточной смерти, заглушая белок ARTS и увеличивая количество IAPs, которые подавляют гибель клеток. Кажется, что простым решением может стать возвращение ARTS в потерявшие его раковые клетки. Это позволило бы клеткам разрушить IAPs и вызвать апоптоз. Проблема в том, что белок ARTS большой, и он не может легко пересечь клеточную мембрану, чтобы попасть в клетки. Но мы нашли решение! Мы обнаружили несколько очень маленьких молекул, которые имитируют активность ARTS и могут проникать через клеточную мембрану. Эти маленькие ARTS-подобные молекулы могут ингибировать IAPs точно так же, как это делает ARTS, заставляя раковые клетки подвергаться апоптозу [ 6 ].
Вы, наверное, задаетесь вопросом: "А как же здоровые клетки? Разве имитаторы ARTS не проникают и в них?". Ответ заключается в том, что ARTS-подобные молекулы действительно нацелены на IAPs как в здоровых, так и в раковых клетках. Но в раковых клетках отсутствует ARTS, и они экспрессируют высокий уровень IAPs. Раковые клетки фактически зависят от высокого уровня IAPs, чтобы поддерживать свою жизнь. Вы можете представить себе, что раковые клетки стоят на краю обрыва, но их состояние очень нестабильно. Относительно небольшое количество маленьких ARTS-подобных молекул, которое хоть немного снизит уровень IAPs в раковых клетках, заставит раковые клетки упасть с обрыва и погибнуть. Напротив, здоровые клетки содержат ARTS и имеют относительно низкий уровень IAPs, поэтому эти клетки стабильны - они не стоят на обрыве, и поэтому для их гибели требуется гораздо большее количество небольших ARTS-подобных молекул. Это различие между раковыми и здоровыми клетками может позволить нам лечить пациентов с помощью определенной концентрации малых ARTS-подобных молекул, которые будут убивать раковые клетки, но не будут вредить здоровым клеткам. Мы надеемся, что эти малые ARTS-подобные молекулы, которые мы разрабатываем в нашей лаборатории, станут противораковыми препаратами, заставляющими раковые клетки подвергаться апоптозу и при этом максимально снижающими побочные эффекты от лечения рака.
В двух словах
Запрограммированная гибель клеток, апоптоз, - важнейший биологический процесс, избавляющий организм от поврежденных и нефункционирующих клеток, которые могут угрожать его здоровью. Поэтому апоптоз выступает в качестве защиты от возникновения различных заболеваний. Клетки, потерявшие способность умирать, могут превратиться в раковые. ARTS - это белок, который играет важную роль в активации программы апоптоза. Раковые клетки могут избежать апоптоза, потеряв ARTS. Малые молекулы, имитирующие ARTS, могут проникать в раковые клетки, замещая белок ARTS и усиливая активацию апоптоза избирательно в раковых клетках. Эти молекулы могут стать новыми и перспективными противораковыми препаратами.
