Как лизосомы поддерживают наше здоровье
Лизосомы - это специализированные клеточные структуры, которые служат системой сбора мусора в клетках организма. Лизосомы содержат компоненты, которые очищают клетки от различных видов "мусора" и отвечают за активацию процесса переработки. Когда лизосомы не работают должным образом, в клетках накапливается мусор, что в конечном итоге приводит к заболеванию клеток и их гибели. Это может привести к развитию нескольких лизосомальных заболеваний. Симптомы этих заболеваний различаются по степени тяжести: от симптомов, едва влияющих на жизнь пациента, до симптомов, начинающихся уже при рождении и значительно сокращающих продолжительность жизни. Для некоторых из этих заболеваний существуют два варианта лечения, которые могут облегчить симптомы: заместительная ферментная терапия и терапия, направленная на уменьшение содержания субстратов. Новый исследовательский подход, называемый генной терапией, обеспечивает потенциальное излечение. В этой статье мы расскажем о роли лизосом и о том, что происходит, когда они не работают должным образом. Мы также расскажем о существующих методах лечения и о том, как генная терапия может стать прорывом в этой области.
Что такое лизосомы?
Лизосомы - это специализированные структуры внутри клеток, каждая из которых окружена мембраной (на рис. 1c, d - вид в разрезе). Они содержат множество типов ферментов (подробно показаны на рис. 1c), которые являются специализированными белками, необходимыми для выполнения лизосомами своих функций. Лизосомы можно найти почти во всех типах животных клеток, включая человеческие. В каждой клетке насчитывается от 50 до 1000 лизосом. Когда исследователи начали анализировать функции лизосом, они думали, что лизосомы - это только система сбора мусора в клетках. Они заметили, что лизосомы собирают весь клеточный мусор и с помощью ферментов переваривают его, подобно центру переработки, который измельчает мусор, прежде чем использовать его для производства новых материалов (рис. 1а, в). Теперь известно, что функция лизосом гораздо сложнее. Они также поставляют мусор в другие центры переработки и участвуют в восстановлении поврежденных клеточных мембран. Что еще более важно, лизосомы выполняют роль сенсоров (рис. 1а, в), которые могут определить, здорова ли клетка, не хватает ли ей питательных веществ или она подверглась атаке бактерий или вирусов. Почувствовав проблему, лизосома может принять соответствующие меры для улучшения состояния клетки (на рис. 1а, в показано в виде антенны, чувствующей запах). Например, она может сообщить иммунной системе о незваных гостях, чтобы защитные силы организма активизировались и начали борьбу с опасными захватчиками. Поэтому лизосомы также являются важными сторожами, следящими за здоровьем клеток [ 1 ].
Лизосомальная болезнь хранения
Что происходит, когда лизосомы не работают так, как должны? Нарушения в лизосомальной системе могут иметь множество причин, поскольку в правильной работе лизосом участвуют более 60 ферментов. При лизосомальной болезни один из ферментов или белок, важный для работы лизосом, не работает должным образом. Этот дефект приводит к накоплению мусора, который фермент должен был перерабатывать (рис. 1b, d). Представьте себе, что мусоросборщики вашего района убирают весь мусор, который вы сортируете и выставляете на улицу для сбора, за исключением пластикового мусора. Через несколько недель улицы были бы завалены пластиковым мусором. Именно это и происходит в больных клетках - клеточный мусор, который больше не может быть переработан, засоряет клетку и в конечном итоге убивает ее. Ученые называют этот мусор субстратом (рис. 1b, d). Поскольку каждый из ферментов выполняет отдельную задачу, клетка - и, соответственно, пациент - испытывает специфические проблемы в зависимости от того, какой фермент функционирует неправильно. На сегодняшний день известно более 60 лизосомальных заболеваний, которые могут поражать различные части тела, такие как скелет, мозг, кожа или сердце, в зависимости от пораженного фермента.
Лизосомальные болезни относятся к группе редких заболеваний. Заболевание считается редким, если им страдает не более 1 из 1 500 человек. В совокупности все лизосомальные болезни поражают примерно 1 из 4 000 человек. Из-за их редкости врачи редко встречаются с пациентами с лизосомальными болезнями, поэтому у них нет большого опыта работы с ними. Это означает, что пациенты с болезнями лизосомной системы хранения могут годами бороться за правильный диагноз. Большинство заболеваний лизосомальной системы хранения являются тяжелыми и приводят к ранней смерти. Некоторые дети умирают вскоре после рождения, в то время как у других пациентов первые симптомы проявляются в зрелом возрасте [ 2 ]. Многие лизосомные болезни названы в честь врача (врачей), впервые описавшего их, например, болезни Краббе, Гоше, Нимана-Пика, Хантера, Харлера и Тей-Сакса. Кроме того, все эти заболевания названы по дефектному белку, например, мукополисахаридоз, муколипидоз, ганглиозидоз, сфинголипидоз и многие другие. Болезни, названные в честь врачей, таким образом, имеют два названия: общее название по имени врача и название по дефекту белка.
Случай Ханны
Едва прошло два дня после рождения Ханны, как врачи поняли, что что-то не так: ее селезенка была больше нормы. На поиски правильного диагноза у врачей ушло 5 месяцев, и у Ханны диагностировали тяжелую форму болезни Гоше, которая также поражает мозг. Врачи дали ей 9 месяцев жизни. В последующие месяцы у Ханны нарушилась координация, и ее развитие сильно задержалось. Помимо селезенки, была поражена печень, и она уже не могла сидеть без посторонней помощи или самостоятельно хватать предметы. Хотя она казалась счастливым малышом, ее мозг в конце концов был разрушен болезнью. Ханна прожила 3 года, прежде чем скончалась на руках у своих родителей. Если вы хотите узнать больше о Ханне, посетите этот сайт.
Существует ли лечение или лекарство?
Поскольку большинство лизосомальных заболеваний имеют тяжелые симптомы, исследователи срочно ищут способ лечения. Пока что существующие методы лечения могут лишь улучшить симптомы - полное излечение в настоящее время невозможно. Существует несколько вариантов терапии, которые уже используются для лечения некоторых заболеваний лизосомальной системы хранения или находятся в стадии разработки. В этом разделе мы расскажем об этих вариантах и их проблемах.
Ферментозаместительная терапия
Во время заместительной ферментной терапии пациент получает фермент, который не вырабатывается его собственными клетками. Поскольку лизосомальная болезнь может быть вызвана недостатком только одного из многих лизосомальных ферментов, для каждого из этих заболеваний необходим свой препарат заместительной ферментной терапии (рис. 2a). Обеспечивая организм недостающим ферментом, лизосома может работать правильно, предотвращая накопление клеточного мусора - субстрата. Энзимозаместительная терапия позволяет поддерживать функциональность и здоровье клеток. Для успешного лечения заместительную ферментную терапию необходимо начинать как можно раньше, чтобы избежать сильного накопления субстрата. Поскольку ферменты быстро разрушаются в организме, их необходимо регулярно вводить до конца жизни пациента. Еще одна проблема, связанная с инъекциями ферментов, заключается в том, что ферменты не могут попасть в мозг из-за гематоэнцефалического барьера, который защищает мозг от всего, что может ему навредить. Этот барьер не позволяет ферментам проникать в мозг, поскольку они слишком велики (рис. 2а). Поскольку многие лизосомальные болезни вызваны нарушением работы ферментов, которые также важны для правильной работы мозга, заместительная ферментная терапия имеет лишь ограниченную пользу для таких пациентов [ 3 ].
Терапия, направленная на уменьшение содержания субстратов
Альтернативный подход к улучшению жизни пациентов - субстрат-снижающая терапия, в которой используются препараты, снижающие выработку субстрата. Это означает, что вместо того, чтобы убирать мусор, субстрат-снижающая терапия минимизирует его накопление. Так что, если ваша система сбора мусора не справляется с пластиковым мусором, производите как можно меньше пластикового мусора! Большим преимуществом субстрат-редуктазной терапии является то, что ее можно принимать перорально в виде таблеток, хотя в настоящее время она доступна лишь для нескольких заболеваний лизосомной системы хранения (рис. 2b). Кроме того, к недостаткам этой терапии можно отнести сильные побочные эффекты, которые развиваются у многих пациентов, например диарея и проблемы с желудком [ 4 ].
Генная терапия
Лизосомальные болезни чаще всего вызываются единственным дефектом в гене лизосомального фермента; это похоже на ошибку в плане строительства белка. Новый подход к терапии направлен на исправление дефектного гена, чтобы клетки могли вырабатывать фермент и снова перерабатывать мусор. Несмотря на то что правильно функционирующие ферменты необходимы всему организму, спасение неправильно функционирующего фермента в некоторых клетках пациента может привести к выработке достаточного количества фермента, чтобы предотвратить симптомы заболевания или свести их к минимуму. Лечение болезни путем исправления гена, ДНК, называется генной терапией, и ее необходимо проводить индивидуально для каждого пациента, так как пациенты, скорее всего, имеют уникальные генные дефекты (рис. 2c). В настоящее время исследователи ищут оптимальный метод исправления генов пациентов. Например, они пытаются использовать модифицированные вирусы для безопасного введения здорового гена в клетки пациента. Эксперименты по изучению этой терапии проводятся на клетках, которые были получены от пациентов с лизосомальной болезнью. Таким образом, все эксперименты проводятся вне организма, чтобы не навредить пациентам.
Донорство костного мозга и клеток крови
Альтернативой генной терапии является лечение пациентов с лизосомальной болезнью костного мозга или клеток крови здорового донора. Это похоже на пересадку почки или печени. Проблема этого метода заключается в том, что донор должен идеально подходить пациенту по биологическим параметрам, а найти его нелегко (рис. 2d). Хотя эти новые и здоровые клетки часто вырабатывают достаточно фермента, чтобы предотвратить серьезное повреждение органов, этого недостаточно, чтобы пациент избавился от симптомов [ 5 ].
Резюме
Хотя лизосомальные болезни встречаются очень редко, их симптомы могут быть самыми разнообразными и тяжелыми. В настоящее время не существует идеальных вариантов лечения, но исследователи продолжают поиски. В частности, ожидается, что метод генной терапии приведет к созданию индивидуальных вариантов лечения и, возможно, даже к излечению пациентов с лизосомальной болезнью. Пока же пациентам можно помочь с помощью различных препаратов, которые должны подбираться для каждого пациента индивидуально.
