Как работает аспирин в растениях и людях?
Дэн Клессиг учился у нобелевского лауреата Джеймса Уотсона в Гарварде. Его ранние исследования аденовирусов человека, в которых были получены первые доказательства существования расщепленных генов и сплайсинга РНК, положили начало замечательной карьере открытий и инноваций. В начале 1980-х годов Клессиг расширил сферу своих исследований до патологии растений. Его исследования, охватывающие 40 лет и 240 публикаций по болезням человека и растений, обеспечивают уникальную перспективу, которая позволила ему преодолеть большой разрыв между этими двумя областями и получить необычное понимание общей биологии и биохимии, которую человек разделяет с растениями. *dfk8@cornell.edu
Молодые рецензенты
ITI Galileo Ferraris
Мы - второй класс средней школы в Неаполе, Италия. Наша школа глубоко ориентирована на технические и научные предметы, для которых английский язык, очевидно, играет ключевую роль.
Реферат
Миллионы людей используют аспирин для лечения головной боли, лихорадки и других недугов. Но большинство людей не знают, что активный ингредиент аспирина был впервые обнаружен в растениях. В организме человека аспирин превращается в вещество, называемое салициловой кислотой (SA). Растения производят SA. Они используют ее для защиты от инфекций. Чтобы выяснить, как действует SA в растениях, мы использовали мощные методы, позволяющие выявить более двух десятков белков, которые связываются с SA. Связывание SA изменяет активность этих белков. SA и родственные соединения также связываются с множеством белков у человека. Мы обнаружили несколько новых человеческих белков, которые могут связывать SA. Эти белки связаны с очень распространенными, разрушительными заболеваниями человека. Кроме того, мы выявили несколько новых версий SA, которые связываются с этими белками сильнее, чем SA. В результате эти версии SA подавляют активность этих белков, связанную с заболеваниями, лучше, чем SA. Это дает надежду на создание более совершенных аспириноподобных препаратов.
Что такое аспирин?
Аспирин - самое используемое лекарство во всем мире. Ежегодно производится около 80 миллионов фунтов аспирина и потребляется 100 миллиардов таблеток. Аспирин уменьшает боль, жар и воспаление. Он снижает риск сердечного приступа, инсульта и некоторых видов рака.
После более чем столетнего использования аспирина ученые продолжают выяснять, как он влияет на организм.
На протяжении тысячелетий люди в разных культурах использовали растения, содержащие аспириноподобные соединения. Например, около 2500 лет назад греческий врач Гиппократ прописывал ивовую кору для лечения лихорадки и боли. В Европе на протяжении столетий люди выращивали луговую траву для лечения боли и воспалений. Ива и луговик содержат большое количество аспириноподобных соединений, называемых салицином и метилсалицилатом соответственно. В организме человека аспирин, салицин и метилсалицилат быстро превращаются в вещество, называемое салициловой кислотой (SA).
К 1800-м годам ученые знали, что SA - это компонент, получаемый из растений, который снимает боль и жар. Однако его длительное применение в больших дозах вызывало у некоторых людей проблемы с желудком. В 1897 году химик из компании Bayer добавил к SA химическую модификацию, называемую ацетильной группой (CH3CO) в SA, превращая его в ацетилсалициловую кислоту. Байер назвал это новое вещество аспирином. Аспирин вызывает меньше проблем с желудком. Химическая структура аспирина, SA и других подобных веществ показана на рисунке 1.
Что такое SA и каковы его функции в растениях?
Все растения производят SA. SA функционирует как важный гормон в растениях. Гормоны - это соединения, которые контролируют биологические процессы. Некоторые из многочисленных процессов, на которые SA влияет в растениях, показаны на рисунке 2. Важно отметить, что SA контролирует иммунный ответ растения на инфекцию.
Большинство гормонов влияют на биологические процессы в растениях и животных, связываясь с одним или небольшим количеством белков, называемых рецепторами. Удивительно, но SA, по-видимому, действует иначе. Мы использовали новые лабораторные методы, чтобы просеять большинство из 20 000 различных белков в растительной клетке. Мы обнаружили десятки белков, которые связывают SA. Связывание с SA изменяет активность этих белков [ 1 ]. Белки, связывающиеся с SA, мы называем SA-связывающими белками (SABPs) или SA-мишенями.
Сила или плотность связывания SABP с SA называется аффинностью. Некоторые SABP обладают высоким сродством к SA, то есть они прочно связывают SA. Это означает, что даже при низком уровне SA эти SABP будут связаны с SA, что изменит их активность. Другие SABP обладают низким сродством. В результате они связывают SA и изменяют свою активность только при высоком уровне SA. Важно отметить, что уровень SA в растениях может сильно варьировать. Уровни SA в растениях могут быть разными в разных местах одной клетки, они могут меняться в разных тканях растения, на разных стадиях развития растения или когда растение реагирует на различные сигналы окружающей среды, например, на инфекцию. Это означает, что на деятельность различных SABPs будет оказываться разное влияние в зависимости от их местоположения, стадии развития растения и внешних/окружающих условий. Такое сочетание SABPs с широким диапазоном сродства к SA и различных уровней SA в растении означает, что существует множество различных способов воздействия SA на растения.
Почему SA влияет на человека?
Почему же растительный гормон оказывает такое сильное воздействие на человека? Большинство животных, включая человека, питаются растениями. Таким образом, они регулярно подвергаются воздействию SA и родственных соединений. Кроме того, некоторые исследования показывают, что животные вырабатывают собственный SA из соединений, присутствующих в больших количествах в некоторых продуктах питания. Постоянное присутствие SA в организме животных, обусловленное как питанием, так и, возможно, их собственным производством SA, могло со временем привести к эволюции многочисленных мишеней SA у животных. Если будущие исследования подтвердят эту гипотезу, то будет выявлено еще больше мишеней SA, присутствующих как в растениях, так и в животных. Узнав больше об этих мишенях, ученые смогут определить механизмы, с помощью которых функционирует SA. Эти знания помогут создать успешные стратегии борьбы с болезнями у растений и животных.
Как действует аспирин на человека?
В 1970-х годах ученые думали, что им удалось выяснить, как действует аспирин. То, что они обнаружили, было лишь малой частью того, что и как делает СА. В начале 1970-х годов английский ученый Джон Вейн и его коллеги обнаружили, что аспирин останавливает активность определенных белков, называемых циклооксигеназами. Циклооксигеназы производят вещества, называемые простагландинами. Простагландины - это гормоноподобные соединения, которые могут вызывать боль, лихорадку и воспаление. Это важное открытие принесло Вейну Нобелевскую премию в 1982 году. После этого открытия большинство ученых и врачей считают, что аспирин действует, останавливая активность циклооксигеназ.
Идея о том, что единственная функция аспирина у человека/животного - блокировать циклооксигеназы, игнорирует четыре важных факта (рис. 3). Во-первых, и это самое главное, несмотря на то что SA не очень хорошо ингибирует циклооксигеназы, аспирин и SA оказывают практически одинаковое воздействие на симптомы у людей/животных, которые их получают. Во-вторых, в организме человека аспирин в течение нескольких минут преобразуется в SA. SA остается стабильным в течение многих часов. В-третьих, задолго до появления аспирина СА был основным препаратом, используемым для уменьшения боли, жара и воспаления. В-четвертых, еще до появления искусственного SA растения с высоким содержанием SA и родственных соединений тысячелетиями использовались многими культурами для уменьшения боли, жара и воспаления. Они используются и сегодня. Таким образом, помимо циклооксигеназ, должны существовать и другие мишени, через которые СА и аспирин проявляют свои многочисленные положительные эффекты.
Что еще делает аспирин или СА?
Чтобы найти дополнительные мишени SA/аспирина у человека, мы использовали те же методы, которые ранее применяли для поиска мишеней SA у растений. Мы обнаружили несколько новых мишеней. Важно отметить, что эти мишени связаны с некоторыми из наиболее распространенных и разрушительных заболеваний человека. К таким мишеням относится глицеральдегид-3-фосфатдегидрогеназа (GAPDH), очень важный белок, необходимый клеткам для производства энергии [ 2 ]. Некоторые вирусы растений и животных, в том числе вирусы, вызывающие низкорослость (замедление роста) у томатов, а также вирусы, вызывающие у людей заболевание печени под названием гепатит, используют GAPDH для размножения внутри клетки-хозяина. В наших экспериментах мы показали, что растительный GAPDH связывается с SA, и это связывание блокирует рост вируса, называемого вирусом низкорослости томатов [ 3 ]. Мы полагаем, что SA также будет подавлять размножение вируса гепатита. Кроме того, GAPDH подозревается в ряде заболеваний мозга. К таким заболеваниям мозга относятся болезни Хантингтона, Паркинсона и Альцгеймера. Мы обнаружили, что человеческий GAPDH также связывается с SA, и это связывание помогает предотвратить гибель клеток мозга [2].
В ходе поиска мишеней для SA был обнаружен еще один белок, называемый боксом группы высокой подвижности 1 (HMGB1). Этот белок в большом количестве присутствует в ядре клеток, где находится ДНК (генетический материал). HMGB1 помогает упаковать ДНК в ядро. Когда HMGB1 вытекает из клеток из-за повреждения тканей, он активирует иммунную систему животных. В частности, HMGB1 привлекает иммунные клетки к поврежденной ткани. HMGB1 также стимулирует иммунные клетки к выработке белков, которые стимулируют воспаление. Возникающее воспаление защищает поврежденную ткань от инфекции. Однако иногда организм не может должным образом контролировать воспаление. Это может привести к развитию многих заболеваний, связанных с воспалением. К ним относятся болезни сердца, артрит, воспалительные заболевания кишечника и некоторые виды рака. Мы обнаружили, что HMGB1 связывает SA, и это связывание блокирует провоспалительную активность HMGB1 [ 4 ].
Во всех клетках с ядром, в том числе и в клетках растений, есть белки, связанные с HMGB1. Мы обнаружили, что растительный HMGB3 также активирует иммунные реакции в растениях, когда он высвобождается из клеток. Как и человеческий HMGB1, HMGB3 связывает SA. Это связывание блокирует способность HMGB3 активировать иммунные реакции растений [ 5 ]. Интересно, что HMGB и GAPDH обладают сходной активностью у растений и человека. Эти активности подавляются SA.
Надежда на лучший аспирин!
Наши исследования с человеческими HMBG1 и GAPDH привели к открытию новых искусственных и природных соединений, созданных на основе SA. HMBG1 и GAPDH связываются с этими новыми соединениями, связанными с SA, сильнее, чем с SA. В результате эти новые соединения, связанные с SA, в 10-100 раз сильнее, чем SA, изменяют активность HMBG1 и GAPDH. Природные соединения, связанные с SA, называются аморфрутинами. Аморфрутины получают из китайского лекарственного растения Glycyrrhiza foetida. Это растение обычно называют солодкой. На основе структуры аморфрутинов было создано искусственное соединение под названием ацетил-3-аминоэтил SA. И аморфрутины, и ацетил 3-аминоэтил SA содержат схожие химические "дополнения", присоединенные к атому С в положении 3 (рис. 1). HMGB1 и GAPDH связываются с этими новыми соединениями плотнее, чем с SA, из-за этих добавок. В результате эти новые соединения, связанные с SA, являются более мощными ингибиторами HMGB1 и GAPDH. Это открытие показывает, что разработка лекарств на основе SA, которые действуют лучше, чем сам SA, возможна.
