Сквозь хрустальный шар: использование бактериальных сигнатур для прогнозирования кишечных заболеваний
У каждого из нас есть свой набор микробов, населяющих наш кишечник, такой же уникальный, как отпечатки пальцев. Большинство микробов полезны и необходимы для поддержания нашего здоровья. Если же микробы в нашем кишечнике выходят из равновесия и слишком много вредных микробов берут верх, это может привести к кишечным заболеваниям. Последние достижения в области компьютеров и лабораторных методов помогли ученым узнать гораздо больше о микробах нашего кишечника и их уникальных признаках: кто они, что они делают, какие полезные или вредные вещества вырабатывают. Мы хотели узнать, какие бактерии могут вызывать кишечные заболевания, и можно ли использовать эти бактериальные сигнатуры для прогнозирования будущего пациентов. Мы проанализировали бактерии пациентов с кишечными заболеваниями и выявили некоторые бактерии, которые могут производить вредные соединения. Эта информация может помочь врачам предсказать, кто больше подвержен риску развития кишечных заболеваний и какое лечение лучше всего подойдет каждому пациенту.
Ваши микробы - ваша личность
Микробы - это крошечные существа, которых невозможно увидеть без микроскопа. Триллионы микробов живут в нашем теле и на нем, особенно в кишечнике. Микробиота кишечника - это термин, который мы используем для описания всей огромной и разнообразной коллекции бактерий и других организмов, живущих в нашем кишечнике. К сожалению, в большинстве случаев бактерии ассоциируются у нас с болезнями. Однако большинство бактерий в нашем организме полезны для здоровья человека. Они помогают нам расщеплять и переваривать пищу, вырабатывать необходимые витамины и бороться с вредными бактериями. Взамен мы предоставляем им место для жизни и питательные вещества, необходимые для процветания. Полезные бактерии также важны для создания мощной иммунной системы. Иммунная система защищает наш организм от болезней. Когда количество вредных бактерий сведено к минимуму, они обычно не вызывают проблем. Но при определенных условиях вредные бактерии могут размножаться и вытеснять полезные бактерии, что может привести к многочисленным заболеваниям [ 1 ].
Одинакова ли микробиота кишечника у всех людей? И да, и нет! В то время как одна треть микробиоты кишечника является общей для всех людей, две трети микробиоты каждого человека уникальны для него и так же индивидуальны, как отпечатки его пальцев! Хотя микробиота кишечника каждого человека выполняет схожие функции, эти функции не обязательно выполняются одними и теми же бактериями в организме каждого человека [ 2 ]. Можно представить себе кишечник как город для микробов. В каждом городе есть свои пожарные, полицейские, водители автобусов и уборщики мусора. В каждом городе эти роли выполняют разные люди, и в пределах каждого города эти люди могут меняться с течением времени. В мире бактерий сотни микроорганизмов могут выполнять такие важные функции, как производство витаминов или расщепление углеводов в продуктах, которые мы едим [ 3 ]. Это значит, что, даже если наши бактериальные сообщества выглядят по-разному, они выполняют один и тот же набор важных задач. Если в городе живет много продуктивных жителей, и если они могут выполнять множество важных работ, город будет процветать. Точно так же мы здоровее, если в нашем кишечнике обитает большое количество полезных бактерий, способных выполнять самые разные функции (рис. 1).
Связь между бактериями кишечника и болезнью Крона
Ученые изучают, связаны ли изменения в наших кишечных бактериях с продуктами, которые мы едим, лекарствами, которые мы принимаем, а также с тем, здоровы мы или больны. Нам было особенно интересно понять, обладают ли бактерии, живущие внутри людей, страдающих длительным воспалением кишечника (также называемым болезнью Крона), уникальными и вредными свойствами. Болезнь Крона была названа в честь врача, впервые описавшего ее в 1932 году, и ею страдают миллионы людей по всему миру. Болезнь Крона поражает подростков и молодых людей, но в основном людей в возрасте 20-40 лет. При болезни Крона участки кишечника становятся красными и опухшими. У пациентов могут быть периоды, когда они сильно болеют (так называемые вспышки), и периоды, когда они чувствуют себя совершенно нормально (так называемая ремиссия). Пациенты с болезнью Крона страдают от кровавого поноса, болей в животе, потери веса, лихорадки и потери аппетита.
В норме иммунная система следит за опасностью. Однако при болезни Крона иммунная система путается и атакует как хорошие, так и плохие бактерии. Нарушение бактериального баланса увеличивает количество токсинов, вырабатываемых вредными бактериями, и приводит к разрушению тканей кишечника. Лекарства могут помочь уменьшить атаки иммунной системы, но со временем повреждение тканей кишечника усугубляется. Исследования показали, что у пациентов с болезнью Крона бактериальные сообщества выглядят совершенно иначе, чем у здоровых людей. В этих бактериальных сообществах преобладают бактерии, способные стать опасными при определенных условиях.
Кто там? Что они делают?
Чтобы выяснить, какие бактерии вызывают болезнь Крона, мы попросили пациентов собрать образцы стула (кала) как во время ремиссии, так и во время обострений. Мы провели лабораторные эксперименты, чтобы измерить молекулы и соединения, присутствующие в образцах кала. Мы также вскрывали бактериальные клетки, чтобы высвободить ДНК и проанализировать бактериальные гены и определить, какие бактерии там присутствуют. Наконец, мы использовали компьютеры и статистику, чтобы понять взаимосвязь между бактериями, их продуктами и состоянием здоровья пациентов. Вся эта информация дает нам определенные закономерности, называемые бактериальными сигнатурами [ 4, 5], для ремиссии и обострений (рис. 2).
Мы обнаружили большую разницу в количестве микробов в кишечнике пациентов в периоды ремиссии и обострений. В период ремиссии присутствовало гораздо больше бактерий, и они были гораздо разнообразнее, то есть в них присутствовало больше типов бактерий. Кроме того, мы увидели значительные изменения в количестве определенных типов микробов в этих двух группах. Например, во время обострений было больше бактерий из групп Escherichia coli и Desulfovibrio. Чтобы узнать больше об этих бактериях, мы измерили концентрацию метаболитов, которые они производят. Метаболиты - это небольшие молекулы, которые участвуют в химических реакциях обмена веществ или образуются в результате этих реакций. Концентрация определенных метаболитов в кале, моче или крови связана с риском развития определенных заболеваний. Когда мы сравнили образцы пациентов с ремиссией и обострением заболевания, мы обнаружили разное количество определенных метаболитов.
Обучение компьютеров предсказывать будущее
Далее нам стало интересно, сможем ли мы предсказать, будут ли пациенты с болезнью Крона оставаться в ремиссии или иметь обострения, основываясь на их бактериальных сигнатурах. Для этого мы использовали машинное обучение, в ходе которого компьютеры обучаются выполнять сложные задачи. Чтобы компьютер мог определить бактериальную сигнатуру пациента, у которого скоро начнется обострение, ему дают множество примеров бактериальных сигнатур пациентов во время обострений, чтобы компьютер усвоил, как выглядит бактериальная сигнатура при обострении. Этот этап называется обучением. Затем мы проверяем компьютер на знание полученных знаний, предлагая ему примеры бактериальных сигнатур, в которых компьютер должен определить, от кого исходит каждая сигнатура - от здорового человека или от пациента с обострением заболевания. Этот этап называется тестированием. Если модель проходит наши тесты, мы можем полагаться на нее, чтобы определить, здоров ли пациент или у него скоро начнется обострение заболевания, по бактериальной сигнатуре. Этот этап называется прогнозированием. К нашему восторгу, компьютер правильно предсказывал обострения в 96 % случаев (рис. 3)!
Микробные методы лечения кишечных заболеваний
Наше исследование может оказаться полезным для лечения пациентов с такими кишечными заболеваниями, как болезнь Крона. Если мы сможем использовать машинное обучение для анализа бактериальных сигнатур в кале пациентов, это поможет нам определить, здоров ли пациент или у него может развиться кишечное заболевание в будущем. Если мы сможем определить точные типы бактерий, количество которых уменьшается во время обострения заболевания, мы сможем собрать эти бактерии, дать им вырасти и размножиться в лаборатории и сделать из них таблетки, которые можно давать пациентам, чтобы помочь им улучшить состояние. Такие полезные бактерии называются пробиотиками. У каждого из нас в кишечнике есть пробиотические бактерии, но они также содержатся в продуктах питания, включая йогурт, сыр, хлеб или пахту.
Если у здоровых людей достаточно полезных микробов, они могут пожертвовать образцы кала, которые затем мы сможем пересадить в толстую кишку пациентов с плохим бактериальным составом. Это называется трансплантацией фекальной микробиоты. Пересадка здоровых микробов пациентам может запустить бактериальное сообщество и восстановить баланс микробов в кишечнике. Нам еще предстоит проделать определенную работу, прежде чем мы сможем эффективно лечить пациентов, используя информацию, полученную в ходе нашего исследования. Проделанная нами работа важна уже сейчас, ведь чем больше мы будем знать о кишечных бактериях и их функциях, тем больше шансов найти новые эффективные способы лечения для миллионов пациентов по всему миру, страдающих от таких кишечных заболеваний, как болезнь Крона.
